2023年8月31日，岳陽廣濟醫(yī)院核醫(yī)學科（甲癌診療中心）針對新版2023年《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》進行了學習和討論例會，重點聚焦在分化型甲狀腺癌（DTC）術后及碘-131治療后TSH抑制治療問題。
岳陽廣濟醫(yī)院核醫(yī)學科（甲癌診療中心）特邀陳再君主任對2023年版中國指南、2015年版ATA指南（American Thyroid Association）和2019年版ESMO（European Society for Medical Oncology）指南進行了詳細的比較解讀，并結合20余年臨床工作經驗分享了自己的思考與啟示。
01
DTC術后TSH抑制治療現(xiàn)狀
2022年5月31號發(fā)表在《Clinical Endocrinology》的一項研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)（Assesment of Attainment of Recommended TSH Levels and Levothyroxine Compliance in Differentiated Thyroid Cancer Patients Michael Monostra. Clin Endocrinol (Oxf) 2022 May 31），接受左甲狀腺素（L-T4）抑制治療的DTC患者的TSH水平達到目標值的患者（on target）只有29.2%，50.4%患者治療過度(over treated)，20.4%患者治療不足(under treated)。大多數(shù)患者達不到TSH目標值，Dilek GogasYavuz博士認為可能原因有三：①醫(yī)生在進行TSH抑制治療時采取了過于激進的方案，②醫(yī)生在隨訪期沒關注風險評估，③目前診療指南太復雜。（Michael Monostra. Most adults with thyroid cancer on levothyroxine do not reach target TSH levels[EB/OL]. 2022-7-12）
02
歐美及中國DTC術后碘-131治療后TSH抑制治療目標值
注：初期治療（術后1年）、隨訪期（初治期后至5-10年）。
03
TSH抑制治療具體方法
1. TSH抑制治療藥物首選左甲狀腺素鈉（L-T4）口服制劑。L-T4治療的劑量采用體重公式來計算。對無伴發(fā)疾病的兒童、青少年及中年患者可直接給予目標劑量。對50歲以上有冠心病或其他高危因素的患者，初始劑量為12.5～25.0 μg/d；對合并嚴重心肌缺血、心衰、心律失常的高齡患者初始劑量可從6.25 μg/d 起，每次增加6.25～12.5 μg/d，調整劑量的間期可延長至8～12周。
2.個別患者采用L-T4治療出現(xiàn)血清FT3低于正常參考范圍低值， 而 FT4高于正常參考范圍高值，可用干甲狀腺片替換部分L-T4以抑制TSH并維持血清FT3和FT4水平正常。
3.個別患者采用L-T4治療出現(xiàn)血清FT3在正常參考范圍低值， 而FT4高于正常參考范圍高值，也可用干甲狀腺片替換部分L-T4以抑制TSH并維持血清FT3和FT4水平正常，因為T4與T3比較，T3對腺垂體TSH分泌的抑制作用較強。
4.進行FT3、FT4、TSH檢測時采血時間建議在上午，因為血清中TSH有日周期變化，血中TSH濃度清晨高而午后低。患者檢測日先采血后服藥，或服藥6 h 后再采血，因為口服L-T4后，血清T4峰值出現(xiàn)于服藥后2～4 h，血清T4維持高于基礎水平可達6 h。如果口服L-T4后至采血間隔時間短，可出現(xiàn)FT4偏高。
5.對已服用L-T4較高劑量而TSH未能達到抑制目標患者，應詳細詢問：
（1）左甲狀腺素鈉來源，從正規(guī)醫(yī)院購買；
?。?）左甲狀腺素鈉保存方法，遮光，密封在25℃以下保存。如果不遮光、不密封及氣溫在25℃以上，左甲狀腺素鈉片可能會出現(xiàn)潮解、變質以及融化等現(xiàn)象，造成左甲狀腺素鈉療效下降；
?。?）是否在有效期內；
（4）是否私自更換品牌，L-T4作為“治療窗窄”的藥物，其含量的微小變化將會引起顯著的臨床意義變化。因患者通常需終身治療，建議堅持服用同一品牌L-T4。但是如果患者需要更換L-T4制劑，應在咨詢醫(yī)生的情況下?lián)Q藥或更改劑量，且患者需要在換藥6周內監(jiān)測血TSH，L-T4劑量也應根據(jù)需要進行調整；
?。?）服藥方法是否正確，早餐前半小時以上空腹頓服L-T4對維持穩(wěn)定的TSH水平有利；
（6）是否經常漏服，對漏服患者，如漏服一劑，可在第二天服用兩倍的劑量。如漏服不止一天，應該堅持多天服用兩倍的劑量，直到補夠漏服的劑量；
?。?）是否合并用藥等；
?。?）是否有胃腸道疾病。
6. TSH檢測方法。
TSH抑制治療是否達到目標療效，重要的評價指標FT3、FT4、TSH。血清TSH測定方法應選擇第三代、第四代TSH測定方法（超敏感TSH測定方法），靈敏度可以達到 0.01～0.001mIU/L，為實施TSH抑制治療在檢測方面提供可行性保障。
04
不良反應的監(jiān)測
對于擬行TSH抑制治療的患者，治療前需要進行骨密度的測定，以及血、尿鈣磷水平和骨轉化指標的檢測，并進行定期監(jiān)測。需綜合評估患者的心血管功能狀態(tài)及有否動脈粥樣硬化的風險。在長期的隨訪過程中更要動態(tài)評估患者的心血管風險。
05
TSH抑制治療有待解決的幾個問題
1.歐美及中國DTC術后風險分層問題？
詳細研讀2015 ATA指南復發(fā)危險度分層，將頸部淋巴結轉移≤5個、淋巴結直徑＜0.2cm歸為低危，結合我國乳甲外科DTC診療現(xiàn)狀，有兩個問題值得質疑，一是如何界定頸部淋巴結轉移≤5個，二是如何界定轉移淋巴結直徑＜0.2cm。目前我國有部分乳甲外科醫(yī)生在DTC手術時僅選擇清掃中央?yún)^(qū)淋巴結，易造成側區(qū)轉移淋巴結遺漏，且多數(shù)病理科醫(yī)生在病檢報告中不提及轉移淋巴結直徑。
因此，在現(xiàn)階段依據(jù)2015 ATA指南復發(fā)危險度分層，有可能造成DTC術后復發(fā)危險度分層不準確，這又直接導致TSH抑制治療目標值出現(xiàn)偏差。換言之，現(xiàn)階段ATA指南TSH抑制治療低危、中危、高危目標值并不完全適合我國國情。
2.歐美及中國DTC術后碘-131治療后TSH抑制治療低危、中危、高危目標值問題？
我國人種與歐美人種不同，歐美TSH抑制治療目標值是否適合中國人？各個指南推薦的目標值是否是目標值？
3.低危、中危、高危抑制持續(xù)時間問題？
4.兒童及青少年DTC術后碘-131治療后TSH抑制治療問題？
目前各國指南兒童及青少年DTC患者TSH抑制治療目標與成人相同，且沒有明確的TSH抑制治療的建議持續(xù)時間，TSH抑制治療是否影響兒童及青少年的生長發(fā)育目前尚無相關隨訪研究；有必要制定兒童及青少年DTC患者TSH抑制治療指南。
5.左甲狀腺素鈉（L-T4）劑量問題？
目前國內使用L-T4單片劑量為50μg,因優(yōu)甲樂片體積較小，在細分劑量時難度較大，且不好保存，給精準TSH抑制治療帶來了挑戰(zhàn)。
